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世界のセダンのスタンダードであり、メルセデス・ベンツのラインナップの中心に位置する主力モデルであるEクラスにフルモデルチェンジが施され、新型へと進化を遂げた。

新型Eクラスの特徴は、伝統と革新を融合させた新しいデザインが内外装に採用されている点。Eクラスのアイデンティティであるツインヘッドライトは、スクエアかつ多面的なデザインを採用することでよりシャープな印象となり、1950年代の「ポントン・メルセデス（W120）」のリアフェンダーをアクセントとして取り入れたリアビューは、エレガントさとダイナミックさの両立が目指されている。
一方内装は、人間工学に基づいて新設計されたシートやクロームがあしらわれたインパネなど、居住性と上質感が向上。従来モデルに対しボディを全長＋20mm、全幅＋35mm、ホイールベース＋20mm拡充することで、ゆとりある居住空間も確保されている。
用意されるエンジンは、3L V6、3.5L V6、5.5L V8の3種類。組み合わされるミッションは7速ATで、V6搭載車は「平成17年排出ガス基準75％低減レベル」認定を、V8搭載車も「平成17年排出ガス基準50％低減レベル」認定を取得するなど、優れた環境適合性も実現された。
そのほか、走行状況に応じて減衰力を自動調整するセレクティブダンピングシステムが搭載された「ダイレクトコントロール・サスペンション」や、各輪ごとに連続可変制御ダンパーを備えた電子制御エアサス「AIRマティックサスペンション（E500アバンギャルドに標準装備）」、速度や走行状態に応じてアシスト量や舵角に対するギア比を変化させる「ダイレクトステアリング」などが用意されている点も見逃せない。 また、後方からの衝突時に頭部や頸部への衝撃を緩和するネックプロアクティブヘッドレストや歩行者への衝撃を緩和するアクティブボンネットが全車に標準装備されるなど、安全性能の向上も図られている。

ラインナップは、3L V6を搭載するE300とE300アバンギャルド、3.5L V6を搭載するE350アバンギャルド、5.5L V8を搭載するE550アバンギャルドの4種類。価格は730万円、780万円、850万円、1080万円となる。